Главная » 2014 » Октябрь » 1 » Роль воспаления и нарушений метаболизма миокарда в патогенезе хронической сердечной недостаточности и новые методы ее медикаментозной
1:28 AM
Роль воспаления и нарушений метаболизма миокарда в патогенезе хронической сердечной недостаточности и новые методы ее медикаментозной
Роль воспаления и нарушений метаболизма миокарда в патогенезе хронической сердечной недостаточности и новые методы ее медикаментозной коррекции
Диссертация
Автор: Ющук, Елена Николаевна
Название: Роль воспаления и нарушений метаболизма миокарда в патогенезе хронической сердечной недостаточности и новые методы ее медикаментозной коррекции
Справка: Ющук, Елена Николаевна. Роль воспаления и нарушений метаболизма миокарда в патогенезе хронической сердечной недостаточности и новые методы ее медикаментозной коррекции : диссертация доктора медицинских наук : 14.00.06 / Ющук Елена Николаевна; [Место защиты: ГОУВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет"] - Москва, 2006 - Количество страниц: 0 с. 241 ил. Москва, 2006 241 c. :
Объем: 241 стр.
Информация: Москва, 2006
Содержание:
Список прнннтыл сокращений
Введенне S
Глава 1, Об юр литературы
I Эпидемиология и современные аспекты патогенеза ХСН
11 Роль нзтрнйуретнческого гормона в патогенезе ХСН
1Z Роль иммунной системы в формировании ХСН
2 Особенности метаболизма миокарда при ХСН 21 21 Методы опенки жизнеспособности мкокарла
3 Современные аспекты лечения ХСН
31 Место противовоспалительной терапии л комплексном лечении ХСН
32 Место метаболической терапии в комплексном летаю ХСН
Глава 2, Методы обследования н абшан характеристика больных
21 Методы обследования
22 Объем проводимой терапии
23 Общая характеристика больных
Глава 3 Клиинко-функипональнан оценка эффективности 62 против о нос пал и re нион терапии у Сильных с ХСН
31 Общая характеристика больных с ХСН на этапе включения » 62 исследование
32 Оценка клинического течения ХСН на фоне противовоспалительной 66 терапии
33 Состояние физической работоспособности у больных с ХСН на фоне 74 противовоспалительной терапии гю данным тредмил"теста
3,4 Состояние вщтрнсердечнон гемодинамики и глобальной сократимости миокарда ЛЖ у больных с ХСН на фоне проти новое палительной терапии
35 Влияние противовоспалительной терашш на качество жизни больных
Глява Дмнямнкя уровня ненрогормонов н провкшитыьнш S цнтOKHiiou при дл1пш»ом лечении ХСН нентокенфнлдннон н екмвастатнном
4Л Динамика уровня нейрогормонов н провослалнтельных цитокинов при 89 6-месячном лечении пепгокенфиллнном в зависимости or тяжести ХСН
42 Динамика уровня нейрогормонов и провоепалительных цитокинов у 95 повторно госпитализированных и умерших пациентов в связи о прогрессированнем ХСН при дополнительной терапии пентокенфиллином
43 Индивидуальный анализ динамики ФНО-а МНУП н и»гтсрлейкнна-6 у 98 больных ХСН в процессе 6-месячного лечения нентоксифиллином
44 Динамика уровня холестерина и его фракций, нейрогормонов и 104 провоепалительных цитокинов при 6-месячной лечении снмвпстатином у больных ХСН
45 Динамика уровня нейрогормонов и провоепалительных цитокинов при 113 длительной терапии симвастнтином у больных с неблагоприятном течении ХСН
46 Индивидуальный анализ ФИО-а, МНУП и интсрлсйкина-6 у больных 115 ХСН в процессе 6-месячного лечения сичмстятнном
47 Сравнительный анализ динамики уровня нейрогормонов и 117 провоспалнтельных цитокинов при 6-месячном лечении пснтоксфиллнном или симвастатином
Глава 5 Кшннко-флн^цноналышн оценка эффектинностн метаболической терян ни у больных XC'H
51 Клнннко-функциональния оценка больных с ХСН, рандомизированных 123 к метаболической терапии
52 Оценка толерантности к физической нагрузке но данным трединл- 129 теста и анализ тайных холтеровского мониториронання у больных ХСН в процессе лечения
53 Оценка результатов стресс охогарднографии с добутамином у больных 133 ХСН до и после лечения
54 Клиническое течение ХСН в зависимости от наличия 140 гнбернированного миокарда
55 Оценка показателей внутрнсердечнон гемодинамики и глобальной сократимости в зависимости от наличия тибсрнированного миокарда
5,6 Оценка локальной сократимости у больных ХСН я навис и мости от наличия гиберннрованного миокарда
Глава 6 С ci менпфнам оценка пока iftiелей перфузии, мтболшмй и 160 сократите льион функции миокарда у больных \( Н
61 Клиническая характеристика больных с ХСН, включенных в 160 исследования перфузии и метаболизма миокарда левого желудочка
62 Классификация состояний миокарда у больных с ХСН по данным 162 однофотанной эмисскиной компьютерной томографии и познтроино-эмнсснонной томографии
63 Оценка перфу зии и систолического утолщения по данным ОФЭКТ и 165 метаболизма по данным ПЭТ в сегментах левого желудочка больных ХСН а процессе лечения
64 Сопоставление результатов стресс-эхокардиографин, однофотанной 170 imhcc ионной компьютерной и познтронпо-эмнссноннои томографии
Введение:
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из наиболее распространенных и тяжелых синдромов, требующим значительных финансовых затрат на лечение [9, 100, 190] Несмотря на значительный прогресс в терапии ХСН за последние десятилетия, смертность от этого заболевания остается крайне высокой (96, 101], В связи с этим разработка новых методов профилактики и лечения ХСН представляет собой актуальную медико-социальную проблему
В последние годы стало очевидным, что пути активации нейрогу моральных систем, лежащие и основе формирования и прогрессировал ия ХСН, значительно более сложны В частности, в крови больных ХСН было обнаружено увеличение уровня про воспалительных цн г окину в, таких как фактор некроза опухоли-а (ФНОкх}, ннтерлейкины 1 и б, обладающих целым рядом негативных эффектов (отрицательный инотропный эффект, ремод&щрованнс сердца, дисфункция эндотелия, усиление апоптоза кардном иоцитов) Это позволило сформулировать иммуиновоспалнтельную концепцию патогенеза ХСН J27, 31, 73). Однако исследования, посвященные изучению роли провоспалитсльных цнтокннов в формировании ХСН немногочисленны, а особенности патогенеза данного синдрома, включающие цитоки новую агрессию, диктуют необходимость разработки новых методов ее коррекции с применением модуляторов активности цитоки новой системы [246, 248]
В настоящее время существуют лекарственные средства, обладающие способностью ннгнбировагь синтез ФНО-а и других провоспалитсльных цнтокннов in vitro и гп vivo {И7, 138, 162, J70, 180] К ним относятся пентокенфнллин, который предотвращает транскрипцию ФНО-а, блокируя внутриклеточную аккумуляцию в рибонуклеиновой кислоте этого шггокиид [224, 249], а также ингибитор коэнзнм-А-редуктазы симвастатин Однако исследований, посвященных оценке клинического эффекта пентокскфиллима н снмвастатика в комплексном лечении ХСН крайне мало В частности требует уточнения вопрос о целесообразности назначения статннов нрн ХСН, поскольку было установлено, что они подавляют иммунное воспаление, что сопровождается снижение ч уровня провоспалительных интокнноа в плазме крови.
В многочисленных исследованиях было показано, что при ХСН в кардномношггач происходит каскад метаболических изменений с нарушением механизмов утилизации энергетических субстратов, образования энергии в митохондриях и транспорта высоко-жергетичных субстратов к местам их потребления [105. 223, 238, 259) Важной вехой а понимании метаболических нарушений при ХСН стала разработка концепции гибернированного н оглушенного миокарда [254|, находящего в состоянии гнпоперфузин и дисфункции, потенциально способного к восстановлению лих нарушений
Понимание того, что нарушение метаболизма кардномионитов играет важную роль в патогенезе ХСН, предопределило развитие нового направления терапии этого синдрома - мнокардиальной шпопротешин Однако исследований, оценивающих влияние метаболической терапии на течение и прогноз ХСН с учетом перфузии и метаболизма миокарда крайне мало, а полученные результаты носят противоречивый характер Положительный эффект препаратов данной группы, в которую входят трнметазндин и мнлдронат, обусловлен оптимизацией использования кислорода кардном ноцнтамн [ИЗ. 148, 166J Препараты нитопротсктивного действия достаточно хорошо изучены при стабильной стенокардии [4, 25, 160, 182, 236], однако их действие при ХСН отражено лишь в небольшом количестве работ (21, 26, 29. 41, 44, 244]. Мало изучено действие данных препаратов на качество жизни больных ХСН, а также его взаимосвязь с функциональным состоянием миокарда
Практически гее использовались методы ядерной медицины в изучении влияния триметазидина и милдроната на гнбернированный миокард. В литературе отсутствуют данные о сравнительной эффективности препаратов метаболического действия
Цель исследования
Повышение эффективности лечения и улучшение прогноза хронической сердечной недостаточности при использовании противовоспалительных средств н мнокардиальных цнтопротекторов
Задачи исследования t Сравнить клиническое течение, показатели внутрнсердсчиой гемодинамики н сократимости левого желудочка, физическую работоспособность, уровень провоспалнтельных цнтокнноа, нейрогормонов и С-рсактнвиого белка у больных ХСН при длительном лечении пентокенфнллииом и симвастатнном в сочетании со стандартной терапией
2 Оценить клиническое течение, состояние внутрисердечиой гемодинамики, локальной сократимости, физической работоспособности, перфузии и метаболизма мнокарда левого желудочка больных ХСН при длительном лечении миллронатом и триметазиднном в сочетании со стандартной терапией
3 Сопоставить возможности стресс-эхокардиографин с лобутамнном, однофотонной эмиссионной компьютерной и познтронно-змиссионной томографии миокарда в выявлении гнбернированного мнокарда у больных ХСН
4 Определить влияние пентокенфилдина, симвастатнна, мнлдроната и три мета эиди на в сочетании со стандартной терапией па качество жизни больных ХСН
6 Уточнить прогностические критерии неблагоприятного течения ХСН по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии к позитрон но-эмисс ионной томографии мнокарда, стрссс-эхокарднографил с добутамином н по динамике уровня провосналнтельиых цктокнноь, нейрогормонов и С-реактивного бедка
Научная новизна
Полученные данные расширяют представления о механизмах развития ХСН с учетом теории иммунного воспаления Впервые использован новый комплексный подход к оценке выраженности ХСН по клиника-ниструментальным данным с уметом концентрации в крови нейрогормоиов н провоспалитсл ьиых цитокннов.
Отражены возможности интерпретации высокого уровня провоспалителькых цнтокинов без обратной их динамики на фоне стандартной терапии, как дополнительные маркеры неблагоприятного прогноза при ХСН Установлено, что высокий уровень провоспатнтсльиых цнтокинов в плазме крови паннентов с ХСН ассоциируется с возрастанием частоты повторных госпитализаций и повышением риска смерти на фоне прогрсссирования декомпенсации
Показано, что длительное лечение пс{покснфнллином и симвас татином в сочетании с комплексной терапией ХСН сопровождается достоверным улучшением клинического течения и качества жизни лишь у пациентов I-II функционального класса ХСН. Ненгокснфиллик и симвастатнн могут быть использованы в качестве дополнительных средств в комплексном лечении у этих больных
Огмечено, что на фоне длительного лечения пентоксифнллином и снмаастатином снижен не концентрации растворимых рецепторов к ФИО-а I типа и ннтсрлсйкнна-6 прямо коррелируют с динамикой мозгового натрнйуретического пептида только у больных легкой и умеренно выраженной ХСН
Впервые проведено сравнительное комплексное исследование эффективности метаболических цитопротекторов трнметазидннл и миллроиата у больных ХСН н выраженной систолической дисфункцией миокарда, с использованием етресс-эхокзрдиографнн с добутамиком, однофогонной эмиссионной компьютерной н позитронно-эмиссионной томографии миокарда
Впервые прослежена динамика метаболизма, перфузии и локальной сократимости при различных состояниях миокарда на фоне терапии трнметазнлнном н милдроиатом Показано снижение исходно повышенного метаболизма глюкозы в ишемнзнрованных сегментах по данным познтронно-змиссиоиной томографии до нормального уровня при лечении трнметазнлииом н милдроиатом Выявлено улучшение регионарного систолического утолщения левого желудочка по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии в гиберннрованных сегментах.
Установлена взаимосвязь между наличием интернированного миокарда и благоприятным течением ХСН, особенно при терапии тримегазиднном
Определена шикая чувствительность стресс-эхокардиографин с добутамнном в выявлении гиберннрованного миокарла у больных с выраженной систолической дисфункцией по сравнению с комбинацией познтронно»:змнсскоиноП и однофотонной эмиссионной компьютерной томографней
Практическая значимость
На основании проведенного исследования показано, что определение маркеров иммунного воспаления в сочетании с нейрогормонами наряду с клинико-ниструментальным обследованием является важным компонентом в комплексной оценке выраженности ХСН.
Динамический контроль уровня про воспалительных ци токи нов в сыворотке крови кя фоне комплексной терапии ХСН может служить дополнительным маркером прогноза
Комплексная терапия ХСН с учетом общепринятых стандартов, дополнительно включающая пснтоксифнллин иди симвастатин, позволяет замедлить прогрессирование болезни.
Определены количественные критерии избыточных концентраций провоспалительных ннгсрлсйккнов, требующие более агрессивной комбинированной терапии ХСН
Шестимесячное лечение трнмстэзндяном н мнлдронатом в сочетании с базисной терапией приводит к достоверному улучшению клинического состояния, сопровождающимся значимым снижением функционального класса стенокардии и ХСН., а также ростом дистанции 6-минутной ходьбы
Длительная терапия тримстазнднном у больных ХСН приводит к благоприятным изменениям внутрисердечной гемодинамики, глобальной и локальной сократимости левого желудочка в покос н на этапах фармакологической нагрузки, а терапия мнлдронатом не сопровождается указанными изменениями
У больных с гибернироваиным миокардом отмечено более благоприятное клиническое течение ХСН, рост толераншости к физической нагрузке и улучшение качества жизин, в особенности при терапии тримстазнднном
Показана низкая чувствительность стрссс-эхокардиографни с добутамниом в выявлении гибернированного миокарда у больных с выраженной систолической дисфункцией и необходимость использования дополнительных методов, в частности, позитронноомнссионной томографии с 18-фтордезокснглюкозой и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии
Положения, иы носимые на защиту:
1 Длительная терапия пентоксифнллниом или енмвастатииом в сочетании с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, Р-блокаторамн, диуретиками и сердечными гликозндамн сопровождается достоверным улучшением клинического течения и качества жизни у пациентов с 1-11 функциональным классом ХСН
2 При длительной терапии пентокенфиллином или симвасгатнном у пациентов с легкой н умеренно выраженной ХСН уровень провоспалитсльных шгтокннов умерено снижается, а при выраженной декомпенсации - растет. При этом снижение концентрации фактора некроза опухолн-а и ннтсрлсйкнна-б прямо коррелирует с динамикой мозгового натрнйурстического пептида
3 Назначение пентоксифиллнна при выраженной декомпенсации не имеет существенных преимуществ в сравнении с общепринятой стандартной терапией ХСН
4 Длительная терапия трнметазнлнном или милдронатом в сочетании с базисной терапией у больных ХСН приводит к благоприятным изменениям клинического состояния, качества жизни, внутриссрдсчнон гемодинамики, глобальной и локальной сократимости левого желудочка в покое и на этапах фармакологической нагрузки
5, Наличие гнбернировакного миокарда способствует более благоприятному клиническому течению ХСН, росту толерантности к физической нагрузке и улучшению качества жизни, особенно при терапии гриметазиднном
6. По данным позитронно-эмнссионной томографии терапия тримстаэнднном н милдронатом обладает антнншсмнчсскнм действием, что проявляется достоверным уменьшением гиперметаболизма глюкозы в ишемизнрованных сегментах до нормальных значений
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены и используются в отделениях кардиологии и терапии ПСЕ №33 им Остроумова А.А. г, Москвы.
Полнота опубликования в печати По теме диссертации опубликовано 25 научных работ, в том числе И работ, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК
Основные положения диссертации изложены на 22-м ежегодном конгрессе Европейского общества кардиологов (Амстердам, 2000), на 7-м Всемирном конгрессе по сердечной недостаточности (Ванкувер. 2000), на Международной научно-практической конференции НАТО (Пиза. 2000), на
Международном симпозиуме по актуальным проблемам кардиологии (Рим. 2001), на 4-м, 6-м н 10-м Европейских конгрессах по эхокардиографин (Лиссабон, 2000, Прага, 2002, 2006), на Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), на Европейском конгрессе по сердечной недостаточности (Хельсинки, 2006), на Всемирном конгрессе кардиологов (Барселона, 2006), на Российском Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2006).
